1.1 La chiralité. *

1.1.1 Philosophie de la chiralité. *
1.1.2 La vie est chirale. *
1.1.3 Physique et chiralité. *
1.1.4 Génétique et chiralité. *
1.1.5 Découverte. *
1.1.6 La chiralité : définitions. *

1.2 Chiralité et principes actifs. *

1.2.1 Thalidomide. *
1.2.2 Mode d’action d’un principe actif. *
1.2.3 Les deux énantiomères ont des activités semblables. *
1.2.4 Un seul des isomères est actif. *
1.2.5 Affinité semblable, effets opposés. *
1.2.6 Un isomère inhibe l’autre. *
1.2.7 Un isomère est source d’effets secondaires. *
1.2.8 Les isomères ont des activités différentes. *
1.2.9 Les bonbons à la menthe aussi. *
1.2.10 Bilan. *

1.3 Obtention d’isomères optiquement purs. *

1.3.1 Les synthétiser de façon optiquement pure. *
1.3.2 Les séparer après synthèse. *
1.3.3 Vérification de la pureté optique : Méthodes analytiques. *

1.4 Choix d’un complexant : les cyclodextrines. *

1.4.1 Historique des cyclodextrines. *
1.4.2 Structure et propriétés des cyclodextrines. *
1.4.3 Inclusion – complexation. *
1.4.4 Applications des cyclodextrines. *
1.4.5 Utilisation comme séparateur chiral. *

1.5 Théorie de la séparation chirale. *

1.5.1 Cas général. *
1.5.2 Application à la compréhension de la reconnaissance chirale par les cyclodextrines. *

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suite de la thèse

2.1 Méthodes expérimentales d’études thermodynamiques. *

2.1.1 Principes. *
2.1.2 Méthodes d’études. *
2.1.3 Chromatographie liquide. *

2.2 Méthodes d’études géométriques. *

2.2.1 Intérêt. *
2.2.2 Diffraction des rayons-X. *
2.2.3 Résonance magnétique nucléaire. *

2.3 Méthode de Job : accès aux constantes thermodynamiques de la complexation. *

2.3.1 Principe. *
2.3.2 Limite initiale. *

Suite à venir

2.4 Détermination du calcul de K lorsqu’un phénomène compétitif existe.

2.4.1 Principe.
2.1.2 Validation.

2.5 Visualisation des limites de sensibilité : calcul théorique.

2.5.1 Les complexes possèdent des déplacements chimiques et des constantes de complexation proches.
2.5.2 Les complexes possèdent des déplacements chimiques très différents.
2.5.3 Les complexes possèdent des déplacements chimiques proches mais des constantes de complexation différentes.

2.6 Bilan de la problématique.

3.1 Synthèse de 3,6-anhydro-b-cyclodextrines.

3.1.1 Stratégie de modification chimique.
3.1.2 Mono-6-tosyle-b-cyclodextrine : préparation, hydrolyse et auto-inclusion en solution aqueuse.
3.1.3 Synthèse des dérivés anhydro de la b-cyclodextrine.

3.2 Caractérisation des produits de synthèse par RMN.

3.2.1 Attribution RMN.
3.2.2 Méthodologie de l’étude.
3.3.3 Résultats.

3.3 Tests d’inclusion sur les produits.

3.3.1 Test par microcalorimétrie et par RMN du proton.
3.3.2 Pouvoir de discrimination chirale de 2, 2ac et 2ad.
3.3.3 Bilan.

3.4 Développement de dérivés de mono-3,6-anhydro-b-cyclodextrine.

3.41.1 Synthèse schéma.
3.4.2 Caractérisation des produits.
3.4.3 Analyse RMN des composés méthylés.
3.4.4 Test d’inclusion.

4.1 Conditions expérimentales.

4.1.1 Tampon.
4.1.2 Mode opératoire.

4.2 Tests préliminaires.

4.2.1 La thalidomide.
4.2.2 Le chlorpheg.
4.2.3 La dizocilpine (MK801).
4.2.4 Alcools linéaires.

4.3 Des atropoisomères : dothiépine/doxépine.

4.3.1 Description, justification de ce choix.
4.3.2 La doxépine.
4.3.3 La dothiépine.
4.3.4 Bilan.

4.4 Les benzodiazépines.

4.4.1 Description, justification de ce choix.
4.4.2 Résultats.
4.4.3 Bilan.

4.5 Propranolol.

4.5.1 Description, justification de ce choix.
4.5.2 Résultats.
4.5.3 Calcul des constantes de complexation.

4.6 Bilan.

5.1 Etat de l’art sur l’utilisation des cyclodextrines en chromatographie liquide chirale.

5.1.1 Phases stationnaires chirales à base de gels de cyclodextrines.
5.1.2 Phases stationnaires chirales greffées sur support minéral ou organique.
5.1.3 Phases stationnaires à bases de cyclodextrines sur une matrice minérale.
5.1.4 Optimisation des séparations par modifications de paramètres extérieurs.

5.2 Cyclodextrines greffées sur support pour la chromatographie liquide.

5.2.1 Méthode choisie.
5.2.2 Etude comparative des séparations obtenues sur colonne de bêta et d’anhydro.
5.2.3 Bilan.
5.5.4 Influence de type de greffage choisi.

5.3 Chromatographie avec la cyclodextrine dans l’éluant : Calcul de K.

5.3.1 Principe.
5.3.2 Méthode.
5.3.3 Etude comparative des séparations obtenues avec la b-cyclodextrine et avec 2.

5.4 Bilan des études chromatographiques.

6.1 Méthodologie de l’étude.

6.1.1 Solutions utilisées dans cette étude.
6.1.2 Techniques utilisées.

6.2 Le lorazépam.

6.2.1 Attribution dans les complexes formés en présence de la b-cyclodextrine.
6.2.2 Attribution dans les complexes formés en présence de la mono-3,6-anhydro-b-cyclodextrine.
6.2.3 Proximités spatiales.
6.2.4 Bilan.

6.3 Dothiépine.

6.3.1 Attribution dans les complexes formés en présence de la b-cyclodextrine.
6.3.2 Attribution dans les complexes formés en présence de la mono-3,6-anhydro- b-cyclodextrine.
6.3.3 Proximités spatiales.
6.3.4 Bilan.

6.4 Propranolol.

6.4.1 Attribution des complexes formés en présence de la b-cyclodextrine.
6.4.2 Attribution des complexes formés en présence de la mono-3,6-anhydro- b-cyclodextrine.
6.4.3 Proximités spatiales.
6.4.4 Bilan.

7.1 La complexation

7.1.1 Bilan de l’étude de la complexation.
7.1.2 Qualité de l’inclusion
7.1.3 Influence de la géométrie de la cyclodextrine.
7.1.4 Interactions stabilisantes.

7.2 Bilan de l’étude sur la résolution chirale.

7.2.1 En RMN-1D.
7.2.2 En chromatographie liquide.
7.2.3 En RMN-2D, étude de la géométrie des complexes diastéréoisomères formés.

7.3 Compréhension de la résolution chirale.

7.3.1 Dans la littérature.
7.3.2 Au niveau de la molécule invitée

7.4 Confrontation séparation et discrimination chirale.

7.4.1 Dans la littérature.
7.4.2 Dans le cadre de cette étude.

9.1 Réactifs chimiques.
9.2 Acquisition et traitement des spectres de RMN.
9.3 Acquisition des spectres de masse.
9.4 Acquisition des dosages par microcalorimétrie.
9.5 Acquisition des données chromatographiques.
9.6 Synthèse de la mono-6-O-p-tolylesulphonyle-cyclomaltoheptaose 1.
9.7 Synthèse du mono-3,6-anhydro-b-cyclodextrine 2.
9.8 Synthèse de la mono-3,6-anhydro-heptakis-2-O-methyle-hexakis-6-O-methyle-b-cyclodextrine 3.
9.9 Synthèse de la mono-3,6-anhydro-heptakis-2-O-methyle-hexakis-3,6-O-methyle-b-cyclodextrine 4.
9.10 Synthèse de la di-6,6''-tosyle-b-cyclodextrine et de la di-6,6"'-tosyle-b-cyclodextrine.
9.11 Synthèses des di-3,6-anhydro-b-cyclodextrines 2ac et 2ad.
9.12 Préparation des composés d'inclusion.